В июне 2022 года после введения препарата золгенсма, который применяется для лечения спинально-мышечной атрофии, от острой печеночной недостаточности умерли два ребенка. Информацию официально озвучила фармацевтическая компания Novartis, производитель одного из самых дорогих в мире лекарств. Почему это произошло и как теперь стоит искать баланс между рисками и потенциальной пользой при лечении СМА?
 

Кто были погибшие пациенты и что о них известно?

Имена детей по этическим причинам не называют ни журналисты, ни представители Novartis, ни врачи, их лечившие, – во многом это связано с медицинской этикой, а также, вероятно, с решением родителей не предавать огласке семейную трагедию.

Известно, что один ребенок был из России, другой – из Казахстана. В письме, которое компания Novartis направила в ведущие западные СМИ, сообщается, что один из пациентов был старше установленного в США возрастного ограничения для прохождения генной терапии при СМА – ему было 28 месяцев, то есть более двух лет. Отметим, что в России в настоящий момент возрастные критерии не действуют, решение принимается исходя из веса и общего состояния ребенка. Однако в своем письме Novartis подчеркивает возраст одного из погибших детей и предполагает, что из-за этого был более высокий риск осложнений.

Одновременно с этим сообщается, что другому ребенку, который умер после введения золгенсмы, было всего четыре месяца, что считается идеальным возрастом для терапии.

Глава российского благотворительного фонда «Семьи СМА» Ольга Германенко при общении с журналистами также не назвала имен пациентов, но сообщила, что умерший в России ребенок уже получал терапию за счет федерального бюджета.

Известно также, что дети умерли в среднем через 5–6 недель после внутривенной инфузии золгенсмы и через 1–10 дней после постепенного снижения дозы глюкокортикостероидов – гормональных препаратов, под «прикрытием» которых осуществляется лечение золгенсмой, чтобы снизить риски для печени.

Риски есть, и о них предупреждал производитель золгенсмы

О том, что золгенсма гепатотоксична, предупреждает сам производитель. В инструкции к препарату сказано, что уже имеющиеся у пациента проблемы с печенью, особенно – повышение показателей печеночных ферментов АЛТ и АСТ, а также билирубина, если он не связан с «желтухой новорожденных», являются поводом отменить терапию или как минимум тщательно взвесить риски при участии опытного врача.

Кроме того, в инструкции упоминается, что наиболее частыми нежелательными реакциями после инфузии препарата были повышение АЛТ и АСТ, гепатотоксичность и рвота.

Инструкция предписывает проводить лечение золгенсмой строго в сопровождении гормонов – глюкокортикостероидов (чаще всего используется преднизолон), которые обеспечивают защиту печени. При этом применять гормоны нужно еще до заветного укола и затем постепенно и очень плавно снижать дозу под контролем врачей. Иногда гормональная терапия может продолжаться до 200 дней.

В 2020 году в авторитетном издании Journal of Gepatology при участии Novartis было опубликовано исследование, проведенное на 325 пациентах, получивших золгенсму в рамках клинических испытаний, программы управляемого доступа (лотерея), а также коммерческого использования.

В нем авторы говорили о высоком риске поражения печени в связи с использованием золгенсмы и приводили следующие данные:

из 100 пациентов у 90 человек повышались результаты функциональных проб печени, примерно в 30% случаев речь шла о серьезных осложнениях, у двух пациентов процесс дошел до острой стадии, одному ребенку потребовалась пересадка печени.

Правда, при этом авторы исследования отмечали, что дети со СМА часто еще до применения золгенсмы могут иметь проблемы с печенью, как вызванные другими сопутствующими заболеваниями, так и приемом лекарственных препаратов. Кроме того, приводятся результаты вскрытий детей со спинально-мышечной атрофией, которые не получали лечения, но посмертно имели серьезные поражения печени.

Почему золгенсма так влияет на печень?

Все дело в векторе, который доставляет к пораженным клеткам недостающий ген, рассказывает научный журналист Ирина Якутенко. В видеоролике на своем канале она подробно объясняет, что аденовирус, на котором построена работа золгенсмы, должен проникнуть в организм и «довезти», как транспорт, копию гена SMN1. Чтобы терапия подействовала, вектору необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер, а для этого вируса должно быть много. Очень много.

«Но если вируса слишком много, начинается реакция иммунной системы», – говорит Якутенко. В реакции участвуют в том числе и так называемые клетки Купфера – расположенные в печени, они образуют первую линию иммунной защиты этого органа, но при массированной атаке могут действовать непредсказуемо.

«Иммунная система страшно возбуждается на происходящее, начинают вырабатываться антитела, и за этой реакцией иммунной системы, которая происходит в печени, возможно воспаление, а затем поражение органа, вплоть до полного выведения его из строя. Из-за того, что в организм попадает очень много вируса, иммунная система пытается срочно что-то сделать и может убить организм», – разъясняет Ирина Якутенко.

Отметим, что ученые выявили связь: чем старше пациент, тем выше у него риск осложнений на печень. «Повышение ферментов печени значительно увеличивалось с возрастом и массой тела при лечении», – свидетельствует исследование, опубликованное в журнале The Lancet в 2021 году. К такому выводу специалисты пришли, проанализировав кейсы 76 пациентов в Германии и Австрии, уделяя особое внимание детям в возрасте двух лет весом более 8,5 килограммов.

Это единственные смерти от золгенсмы?

Это не единственные смерти, зафиксированные после введения золгенсмы, но единственные, которые официально признал и, что важнее, первым опубликовал фармгигант Novartis.

По словам главы российского благотворительного фонда «Семьи СМА» Ольги Германенко, в 2021 году от печеночной недостаточности в России уже умирал ребенок, получавший препарат. Препарат семья выиграла в лотерею, которую ежегодно проводила компания-производитель для тех стран, в которых не было государственных программ по обеспечению детей со СМА лекарственной терапией (в тот момент фонд «Круг добра» лишь начинал свою работу. – Прим.ред.).

Ранее в интервью «Милосердию.ru» Германенко так отзывалась об этом кейсе: «Бытует такое мнение, что дети на спинразе и рисдипламе погибают, а на золгенсме не умер никто. К сожалению, и это не так. В этом году (имеется в виду 2021 год – Ред.) погиб один из малышей через несколько месяцев после введения золгенсмы. Как и в случае со спинразой или рисдипламом, мы не можем связывать печальный исход напрямую с действием препарата. Увы, иногда болезнь оказывается сильнее самых передовых лекарств». Отметим, что эту смерть компания Novartis официально не признавала.

Известно об одном летальном исходе, наступившем в процессе клинических испытаний: ребенок погиб от так называемого респираторно-синцитиального вируса, который, к слову, является одним из противопоказаний к введению золгенсмы. Если ребенок в момент терапии болеет этим вирусом или парагриппом, инфузию золгенсмы рекомендуют отложить.

Сообщалось также о смерти шестимесячного ребенка в Великобритании в ходе клинических испытаний, однако после тщательного расследования представители Novartis пришли к выводу, что непосредственной причиной гибели пациента было повреждение мозга из-за кислородного голодания после дыхательной недостаточности.

Главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава РФ Сергей Куцев в интервью «Московскому комсомольцу» заявил, что не знает ничего о причинах, побудивших Novartis опубликовать негативную для ее продукции информацию, которая в дальнейшем может сказаться на репутации золгенсмы на рынке.

Он также косвенно подтвердил, что речь в случае гибели российских детей может идти о недостаточной готовности нашей медицины к работе с такими тяжелыми пациентами:

«СМА требует междисциплинарного подхода и помимо патогенетической терапии еще и большого объема медицинской помощи: респираторной, ортопедической, нутритивной поддержки, реабилитации, комплексного ухода. Только комплекс мер способствует улучшению или стабилизации состояния таких пациентов. Поэтому их лечение – это не только лекарства, но и все перечисленное, с чем в России, увы, очень плохо».

Соотношение риска и пользы золгенсмы оправданно? Что будет дальше?

Медицинский журналист Ирина Якутенко обращает внимание на то, что, несмотря на заранее прописанные в инструкции возможные побочные эффекты, риск летальности при применении золгенсмы можно считать высоким.

Во всем мире было сделано более 2000 инфузий препарата, в России – чуть более 110, и в двух (а если считать с казахстанским кейсом – в трех) случаях пациенты погибли.

Якутенко сравнивает аналогичную статистику с исследованиями по прививкам, когда единичные побочные эффекты (нелетальные), происходившие на существенно больших выборках пациентов, заставляли производителей пересмотреть подход к препарату, могли вовсе снять его с рынка или спровоцировать нешуточный скандал.

По ее словам, в случае с золгенсмой речь в будущем может идти о снижении дозы вектора в препарате, чтобы таким образом сократить нагрузку на иммунную систему и, как следствие, возможное поражение печени.

«Вопрос уже возникал у экспертов неоднократно. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. – Прим.ред.) на специальном комитете Advisory Committee в сентябре 2021 года обсуждали это <…>, но пришли к выводу, что это нерационально, потому что нет никакого стандарта, как именно надо снизить, для этого надо проводить отдельные испытания. Кроме того, есть ощущение, что, если снизить дозу, препарат станет неэффективным. Поэтому пока эксперты отказались от снижения дозы и постановили, что будут еще за этим наблюдать, решать, какую дополнительную терапию можно применить, чтобы снизить воздействие на печень».

Важно подчеркнуть, что проблема гепатотоксичности касается не только золгенсмы, но и в целом генной терапии, которая вся построена на методе «доставки» поломанного гена с помощью различных векторов.

Такая терапия применяется в случае с другими нейро-мышечными заболеваниями, такими, например, как миодистрофия Дюшенна, при гемофилии и некоторых других диагнозах. Сейчас все эти методы оказались серьезно скомпрометированы.

Очевидно, что сейчас понадобится более взвешенный подход к терапии золгенсмой, тщательный сбор анамнеза до введения самого дорогого в мире лекарства, контроль анализов в динамике, возможно – более длительная терапия стероидами после введения препарата. К этому, кстати, призывают и западные врачи. Так, в работе немецких медиков, которая касалась как раз безопасности золгенсмы, подчеркивается, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять иммунный ответ после генной терапии и, в идеале, для выявления пациентов с риском более тяжелой реакции.

Сделать это, учитывая, что выборка пациентов не так велика (СМА все-таки остается редким заболеванием), будет непросто. Пока что существуют лишь разрозненные работы, которые анализируют данные в рамках одной страны или близких регионов.

Елена Симанкова

 

источник :  https://www.miloserdie.ru